高致吐风险化疗（HEC）定义

• 未接受预防性止吐药的患者，化疗开始后24小时内呕吐风险>90%
• 包括顺铂、氮芥、链佐星、环磷酰胺>1500mg/㎡、卡莫司汀、达卡巴嗪，以及蒽环类与环磷酰胺联合方案（AC）用于乳腺癌女性患者

止吐药推荐

非AC高致吐风险化疗

急性恶心呕吐预防

• 化疗前给予包含单剂量5 - HT₃受体拮抗剂、地塞米松和NK₁受体拮抗剂（阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦或罗拉匹坦）的三药方案

延迟性恶心呕吐预防

• 接受非AC高致吐风险化疗且已用NK₁受体拮抗剂、5 - HT₃受体拮抗剂和地塞米松预防急性恶心呕吐的患者，建议在第2 - 4天使用地塞米松

蒽环类 - 环磷酰胺（AC）高致吐风险化疗

急性恶心呕吐预防

• 乳腺癌女性患者，化疗前给予包含单剂量5 - HT₃受体拮抗剂、地塞米松和NK₁受体拮抗剂（阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦或罗拉匹坦）的三药方案

延迟性恶心呕吐预防

• 乳腺癌女性患者已用5 - HT₃受体拮抗剂、地塞米松和NK₁受体拮抗剂预防急性恶心呕吐，若第1天使用了阿瑞匹坦，第2和3天用阿瑞匹坦或地塞米松；若使用福沙匹坦、奈妥匹坦或罗拉匹坦，第2和3天可不用药
• 奥氮平可与5 - HT₃受体拮抗剂加地塞米松联用，尤其当恶心是主要症状时

止吐药剂量、给药方案和途径

5 - HT₃受体拮抗剂

• 心电图改变（尤其QTc间期延长）是该类药物的类效应，帕洛诺司琼风险最低
• 多拉司琼静脉制剂和昂丹司琼32mg静脉制剂因心脏不良反应已撤市
• 格拉司琼透皮贴剂（3.1mg/24h）已上市，与口服制剂疗效相当
• 帕洛诺司琼口服0.5mg与静脉0.25mg疗效相当，且可与NK₁受体拮抗剂奈妥匹坦联用

NK₁受体拮抗剂

阿瑞匹坦和福沙匹坦

• 单剂量静脉注射150mg福沙匹坦与3天口服阿瑞匹坦（125/80/80mg）在顺铂化疗中疗效相当
• 欧洲药品管理局（EMA）批准单口服剂量165mg阿瑞匹坦，但无临床试验验证

奈妥匹坦

• 口服复方制剂NEPA（奈妥匹坦300mg + 帕洛诺司琼0.5mg）在顺铂化疗中，第1 - 5天完全缓解率优于帕洛诺司琼

罗拉匹坦

• 180mg罗拉匹坦（相当于200mg盐酸罗拉匹坦一水合物）可显著提高顺铂化疗第1 - 5天的完全缓解率

地塞米松和其他皮质类固醇

• 自指南上次更新后，未完成地塞米松剂量范围研究
• AC化疗中，地塞米松第1天剂量已确定，但第2 - 4天剂量无随机试验研究
• AC化疗联合帕洛诺司琼时，第1天后使用地塞米松获益有限

新研究

5 - HT₃受体拮抗剂

• 2009年后无改变AC或顺铂治疗患者指南的研究
• 两项比较格拉司琼和帕洛诺司琼的研究未发现重大差异

NK₁受体拮抗剂

顺铂化疗

• 阿瑞匹坦和福沙匹坦可显著提高顺铂化疗的完全缓解率
• 单剂量静脉注射150mg福沙匹坦与3天口服阿瑞匹坦疗效相当

乳腺癌AC化疗

• 阿瑞匹坦可显著提高乳腺癌AC化疗第1 - 5天和第1天的完全缓解率
• 奈妥匹坦可显著提高乳腺癌AC化疗第1天、第2 - 5天和第1 - 5天的完全缓解率
• 罗拉匹坦可显著提高乳腺癌AC化疗第2 - 5天和第1 - 5天的完全缓解率

NK₁受体拮抗剂差异

药代动力学及药物相互作用差异

• 阿瑞匹坦是CYP3A4底物和中度抑制剂，与酮康唑、利福平合用会影响其药代动力学
• 奈妥匹坦半衰期约90h，主要经CYP3A4代谢，抑制CYP3A4，是P - 糖蛋白底物和弱抑制剂
• 罗拉匹坦半衰期180h，不抑制或诱导CYP3A4，但中度抑制CYP2D6，不应与CYP2D6底物如硫利达嗪合用
• 阿瑞匹坦可能降低激素避孕药疗效，诱导CYP2C9和CYP3A4；奈妥匹坦不影响避孕药暴露量，不诱导CYP2C9和CYP3A4

临床差异

• 目前无比较三种NK₁受体拮抗剂疗效和毒性差异的研究，选择可能取决于便利性和成本

其他止吐药的作用

奥氮平

• 用于预防HEC后恶心呕吐
  • 三项低至中等质量研究总结于表3
  • 一项随机双盲III期试验中，奥氮平方案在急性、延迟和总体期的完全缓解率与福沙匹坦方案无显著差异，但在无恶心方面奥氮平方案更优（p＜0.01）
  • 两项研究报告奥氮平与5 - HT₃受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞匹坦三药联合使用时，在顺铂或AC化疗患者中具有高完全缓解率和抗恶心保护率
  • 奥氮平在预防延迟性恶心方面似乎优于（福沙）阿瑞匹坦，在预防急性症状方面与（福沙）阿瑞匹坦相当，但研究质量低至中等

地塞米松和甲氧氯普胺用于延迟性恶心呕吐

• 两项随机双盲研究
  • 第一项研究中，顺铂化疗患者在第1天接受相同止吐预防方案后，第2 - 4天接受阿瑞匹坦加地塞米松或甲氧氯普胺加地塞米松，完全缓解率无显著差异
  • 第二项研究中，乳腺癌AC化疗女性患者在第1天接受相同止吐预防方案后，第2 - 3天接受阿瑞匹坦或地塞米松，完全缓解率相同，但地塞米松组更多患者在第2 - 5天抱怨烧心和失眠

结论

顺铂化疗

• 添加NK₁受体拮抗剂可显著提高顺铂化疗第1天、第2 - 5天和第1 - 5天的完全缓解率，具有临床相关性

乳腺癌AC化疗

• 添加NK₁受体拮抗剂可显著提高乳腺癌AC化疗第1天、第2 - 5天和第1 - 5天的完全缓解率，对后续化疗周期有积极影响

总体结论

• 2009年以来，FDA（奈妥匹坦和罗拉匹坦）和EMA（奈妥匹坦）批准两种新的NK₁受体拮抗剂
• 乳腺癌女性患者的蒽环类和环磷酰胺联合化疗被认为是高致吐性的
• 奥氮平在预防HEC诱导的延迟性恶心方面似乎有用，但需要更高质量的研究